암 약물은 전임상 연구에서 종양 세포를 선택적으로 죽입니다

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전임상 연구에서 City of Hope 연구자들은 새로운 항암제가 어떻게 건강한 세포에는 영향을 주지 않으면서 검사를 받은 모든 고형 종양의 세포를 죽일 수 있는지를 보여주었습니다. 이전에 "약물이 없는" 것으로 생각되었던 단백질을 표적으로 하는 이 약물은 현재 1단계 임상 시험에서 소수의 환자를 대상으로 테스트되고 있습니다.

이 연구는 세포화학생물학(Cell Chemical Biology)지에 게재되었습니다.

City of Hope의 분자진단 및 실험치료학과 연구원인 Linda Malkas 교수는 지난 20년 동안 암 살해 약물인 AOH1996 개발에 참여해 왔습니다. 1996년에 태어난 소녀 안나 올리비아 힐리(Anna Olivia Healey)의 이름을 딴 AOH1996은 증식세포핵항원(PCNA)이라고 불리는 암 유발 단백질 변종을 표적으로 삼습니다.

PCNA는 DNA 합성 및 복구에 관여하지만 암 관련 형태의 PCNA는 암세포 성장을 촉진할 수 있어 항암 요법의 매력적인 표적이 됩니다.

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“PCNA는 여러 비행기 게이트를 포함하는 주요 항공사 터미널 허브와 같습니다. 데이터에 따르면 PCNA는 암세포에서 고유하게 변형되며, 이 사실을 통해 우리는 암세포에서 PCNA 형태만을 표적으로 삼는 약물을 설계할 수 있었습니다. 우리의 암 죽이는 약은 주요 항공 허브를 폐쇄하는 눈보라와 같아서 암세포를 운반하는 비행기에서만 이착륙하는 모든 항공편을 폐쇄합니다.”라고 AOH1996의 분자 작용을 특징으로 하는 새로운 연구의 수석 저자인 말카스(Malkas)가 말했습니다.

연구진은 AOH1996을 70개 이상의 암 세포주와 몇몇 정상 대조 세포에서 테스트한 결과 AOH1996이 정상적인 생식 세포 주기를 방해하여 암세포를 선택적으로 죽이는 것을 발견했습니다. AOH1996은 유방암, 전립선암, 뇌암, 난소암 및 폐암을 포함한 여러 가지 암 유형에서 추출한 실험실에서 배양한 세포에 효과적이었습니다.

연구 결과에 따르면 AOH1996은 유전자 발현(단백질 생성)과 게놈 복제(세포 분열에 필요한 세포 주기의 일부)를 담당하는 메커니즘이 충돌할 때 발생하는 전사-복제 충돌을 표적으로 삼는 것으로 나타났습니다.

이 약물은 손상된 DNA가 있는 세포의 분열과 결함이 있는 DNA의 복제를 방지하여 암세포의 세포 사멸(세포사멸)을 초래하지만 건강한 줄기세포의 생식 주기를 방해하지는 않습니다.

“PCNA가 '약해지지 않는' 것으로 여겨졌기 때문에 치료제로 표적화한 사람은 아무도 없습니다. 그러나 City of Hope는 까다로운 단백질 표적을 위한 연구용 약품을 개발할 수 있었던 것은 분명합니다."라고 이번 연구의 주저자인 Long Gu 박사는 말했습니다. City of Hope의 부교수. “우리는 PCNA가 암세포에서 핵산 복제 오류를 증가시키는 잠재적인 원인 중 하나라는 것을 발견했습니다. 이제 우리는 문제 영역을 알고 이를 억제할 수 있으므로 보다 개인화되고 표적화된 암 치료제를 개발하는 과정을 이해하기 위해 더 깊이 파고들 것입니다.”

연구팀의 추가 실험에서는 연구용 약물이 널리 사용되는 화학요법 약물인 시스플라틴에 대한 실험실에서 자란 암세포의 민감도를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 시스플라틴과 같은 화학 물질은 DNA나 염색체를 손상시키며, 이는 AOH1996이 다른 치료법과 함께 사용하거나 새로운 화학요법제 개발에 유용할 수 있음을 암시합니다.

신경모세포종, 유방암 또는 소세포 폐암 세포에서 유래한 이식된 종양(이종 이식편)을 보유한 쥐를 대상으로 한 실험에서도 매일 AOH1996 치료를 하면 대조군에 비해 종양 부담이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 또한, AOH1996과 널리 사용되는 또 다른 항암제인 이리노테칸을 결합하면 두 가지 약물만 단독으로 치료한 쥐에 비해 이종이식 쥐의 생존율이 크게 증가했습니다.