세인트 주드(St. Jude)는 암 저항성 단백질이 케이크를 먹고도 먹을 수 있음을 보여줍니다.

세인트 주드 아동 연구 병원(St. Jude Children's Research Hospital)의 과학자들이 화학요법 저항성의 주요 원인 뒤에 있는 메커니즘을 밝혀냈습니다.

2023년 8월 18일, 테네시주 멤피스

교신 저자 John Schuetz, St. Jude 약학 및 제약 과학 박사.

대부분의 새로운 암 사례는 화학 요법으로 치료되지만 인간은 종양 세포를 포함한 많은 세포에서 화학 요법 약물을 무차별적으로 제거하는 단백질을 자연적으로 발현하므로 치료 효과가 감소됩니다. 호주 및 영국 공동 연구자와 함께 St. Jude의 새로운 연구에서는 이러한 세포 청소 단백질 중 하나인 ABCG2가 어떻게 세포에서 다양한 종류의 화학요법제를 제거하고 이를 예방하는 방법에 대한 답을 제공하여 미래의 항암 치료법을 향상시킬 수 있습니다. 연구 결과는 오늘 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재되었습니다.

화학요법에는 일반적으로 작은 분자 형태를 취하는 하나 이상의 약물 과정이 포함됩니다. 그러나 우리 몸은 ATP 결합 카세트(ABC)라는 단백질 계열을 사용하여 세포에서 과도한 화학 물질을 수집하고 운반하는 세포 세척제 역할을 합니다. 그 원인은 고귀한 것이지만 화학 요법에서 종종 중요한 문제를 야기합니다. ABC, 특히 ABCG2 단백질은 종종 종양에 영향을 미치기 전에 세포를 청소하고 투여된 약물을 제거하는 일을 너무 잘 수행합니다.

"ABCG2는 독소를 제거하고 화학요법 및 독성 화학요법제로부터 건강한 줄기세포를 보호하는 역할을 합니다."라고 St. Jude 약학 및 제약학과 John Schuetz 박사는 말했습니다. "우리는 몇 년 전에 수모세포종의 특정 하위 유형에서 ABCG2 수준이 상당히 높다는 것을 보여주었습니다. 이는 암세포를 죽이기 위해 약물이 얼마나 많이 들어갈 수 있는지에 영향을 미쳤습니다."라고 Schuetz는 말했습니다. "이 연구에서 우리는 왜 단백질이 항암 전략을 개선하기 위한 노력에 영향을 미칠 수 있는 광범위한 화학 약물을 제거할 수 있는지를 발견했습니다."

문제는 ABCG2가 업무에 탁월하다는 것입니다. 이는 치료 노력에 재앙이 될 수 있습니다. 약물이 어떻게 설계되었든 ABCG2에는 세포에서 약물을 제거할 수 있는 도구가 있습니다. 따라서 Schuetz와 그의 동료들은 ABCG2가 기질 결합 부위를 조사하고 도구를 찾아 세포에서 화학요법을 제거하는 방법에 대해 의문적인 접근 방식을 취합니다.

Schuetz는 “우리는 이러한 연구를 수행하기 전까지 ABCG2의 난잡함에 완전히 당황했습니다.”라고 말했습니다. “우리는 매우 소수성인 결합 포켓을 갖고 있는 일부 유전적 가족 구성원과 달리 ABCG2 포켓에는 소수성 잔기뿐만 아니라 친수성 잔기도 점재해 있다는 것을 발견했습니다.”

ABC는 일반적으로 지질과 같은 소수성(물을 싫어하는) 분자를 제거하는 역할을 합니다. 다른 운반체는 친수성(물을 좋아하는) 분자를 관리합니다. ABCG2는 두 가지 모두를 제거하는 데 관여하여 세포에서 다양한 유형의 항암제를 제거하고 치료 효능을 제한할 수 있다는 점에서 독특합니다. 실제로 가족 구성원보다 제거 도구가 더 많습니다.

연구자들은 ABCG2에 친수성 분자를 결합하고 제거하는 능력을 부여하는 정확한 잔기를 찾기 시작했습니다. ABCG2의 기질 결합 부위 내에는 두 개의 아미노산(트레오닌과 아스파라긴)이 두드러집니다. 이들 아미노산의 구별되는 특징은 극성이므로 친수성이라는 것입니다. 이 두 잔기가 실제로 ABCG2의 난잡함을 일으키는 원인인지 테스트하기 위해 연구자들은 기질 결합 부위의 각 아미노산을 하나씩 특징 없는 알라닌으로 바꾸고 각 돌연변이가 소분자를 세포로 전달하는 데 어떻게 영향을 미치는지 관찰했습니다.

연구자들은 세포에서 모든 표적 분자를 제거하는 ABCG2의 능력이 점진적으로 감소할 것으로 예상했습니다. 대신 그들은 대부분의 돌연변이가 기질을 결합하고 막을 통과하여 운반하여 세포에서 제거하는 능력을 적당히 감소시키는 반면 일부 능력은 실제로 증가한다는 것을 발견했습니다. 소수성 분자의 경우, 아스파라긴 대신 알라닌이 있는 ABCG2는 이러한 화합물을 운반하는 데 2배 더 뛰어났습니다. 한편, 친수성 화합물을 운반하는 능력은 거의 완전히 제거되었습니다.